基于关联规则与熵方法的血脂异常 中药复方专利配伍规律研究
血脂异常（dyslipidemia）是指血浆中脂质量和质的异常，临床上包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症，或两者兼有（混合型高脂血症）；多种类型研究证据表明血脂异常与糖尿病、冠心病、脑卒中及其他动脉粥样硬化性血管疾病的发生密切相关，其中低密度脂蛋白（LDL）升高为动脉粥样硬化性心血管疾病发生的主要原因。据《中国心血管病报告2012》报道，我国成人血脂异常患病率为18.6%，患病人数至少2.5亿，且呈上升趋势。因此，有效防治血脂异常至关重要。临床上，除应用西药调脂药控制血脂，中药调脂效果亦十分显著，本文仅对国家专利数据库中治疗血脂异常中药复方配伍规律进行研究，希望对临床研发血脂异常中药新药有所裨益。
1 资料与方法
1.1 纳入标准 ①国家专利数据库中记载于1985年9月至2014年3月公布的全国范围内关于治疗血脂异常的中药复方专利；②国家专利数据库中治疗血脂异常含中药提取物专利。
1.2 排除标准 ①酒类、茶类及其他饮料类专利；②保健品类专利；③粮食及其制品类、糕点类及其他食品类专利；④专利摘要中未明确指出具体中药组成的专利；⑤中药药物组成相同的专利仅录入1次，其他排除；⑥专利中含有的《中国药典》或《中药学》中未收录的中药予以排除；⑦专利中含有的非中药或中药提取物成分予以排除。
1.3 文献检索与录入方法 登录“中华人民共和国国家知识产权局”网站，进入“专利检索与查询”界面，先后点击“专利查询”、“专利检索”，进入“高级专利检索”界面，在该界面“名称”项目中输入“血脂”，“摘要”项目中输入“中药”，点击“检索”即完成文献搜索。建立血脂异常中药复方专利数据库，并将检索所得治疗血脂异常中药复方专利中中药组成（若含中药提取物，则将该中药提取物转换成对应的中药）录入数据库中，录入完成后，双人进行录入数据审核，将相异率控制在5%以下。（注：药物录入标准：参照《中国药典》2010年版、《中国药典》1977年版和《中药学》新世纪全国高等中医药院校规划教材第2版内容，将药物录入名称统一化。）
1.4 数据分析 通过“中医传承辅助系统（V1.1）”中“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行数据规律分析，包括药物频次统计、组方规律分析、新方发现。“中医传承辅助系统（V1.1）”由中国中医科学院中药新药课题组提供，在中医临床经验传承与学习、新药研发等领域具有重要的应用价值。其用于统计分析所具备的挖掘算法包括关联规则、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等。通过复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类方法可从离散性强、因素多、样本少、高度非线性的方剂数据中高效、准确提取出隐含的核心组合，实现新方发现。
1.5 一般资料 共纳入243项专利，包含372味药，其中药味最多的专利含有52味药，药味最少的专利含1味药，平均每项专利药味为（7.97±6.10）。
2 结果
2.1 治疗血脂异常中药复方专利中最常见单药 应用中医传承辅助系统（V1.1）数据分析中单味药物频次统计模块可得：国家专利数据库中治疗血脂异常出现频次≥33的中药，根据出现频次由高到低排列，如表1所示。
表1 基于国家专利数据库治疗血脂异常最常见单药（频次≥33）
2.2 治疗血脂异常中药复方专利中最常见对药 应用中医传承辅助系统（V1.1）数据分析中组方规律模块，设定支持度个数为27，置信度为1，可得：国家专利数据库中治疗血脂异常出现频次≥27的对药。根据出现频次由高到低排列，如表2所示（支持度含义为：在总共243条专利中，指定药物组合同时出现的频次）。
表2 基于国家专利数据库治疗血脂异常最常见对药（频次≥27）
2.3 治疗血脂异常中药复方专利中最常见角药 应用中医传承辅助系统（V1.1）数据分析中组方规律模块，设定支持度个数为17，置信度为1，可得：国家专利数据库中治疗血脂异常出现频次≥17的角药。根据出现频次由高到低排列，如表3所示。
表3 基于国家专利数据库治疗血脂异常常见角药（支持度≥17）
2.4 基于关联规则规律的治疗血脂异常中药复方专利的配伍规律分析 应用中医传承辅助系统（V1.1）关联规则分析模块，设定支持个数为10，支持度为4%，置信度为0.789，共查询到27条规则，选择10条置信度较高规则列入表4中（关联规则含义为：“->”左侧药物出现时，“->”右侧可能会出现的药物；置信度含义：“->”左侧药物出现时，“->”右侧药物出现的概率）。
表4 基于关联规则的治疗血脂异常药物配伍规律的研究
2.5 基于复杂网络的治疗血脂异常中药复方专利的配伍规律的研究分析 如图1所示，治疗血脂异常的中药复方专利的核心药物为丹参、山楂、决明子等。
图1 复杂网络展示
2.6 基于熵方法的血脂异常中药复方专利核心组合及新方提取的研究分析 根据方剂的数量、经验判断及不同参数提取出的数据预读，设置相关度为8，惩罚度为5，进行复杂系统熵聚类分析，得到36组3味药核心组合，如表5所示。
表5 基于复杂熵聚类分析的血脂异常中药复方专利核心组合
基于以上提取出的核心组合，点击“提取组合”按钮，运用无监督的熵层次聚类算法，可得到用于新方聚类的14组3味药的核心组合，如表6所示。
表6 用于新方聚类的核心组合
基于熵层次聚类，将表6中的核心组合再进一步组合，可得到7个新候选处方，如表7所示。
表7 基于熵层次聚类的新处方
将表7运用空间网络图展示，如图2所示。
图2 新方组合网络展示
3 结论
近年来，随着人民生活水平的提高，人群中血脂异常患病率逐年增加。中医认为血脂异常属“血浊”、“痰浊”、“膏浊”范畴，其主要病机为“脾失运化，浊滞血脉”，病因有：①饮食不节，过食肥甘厚味；②情志内伤；③先天不足等。《素问·经脉别论篇第二十一》中说：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉……饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”，脾胃位处中焦，为水谷精微生化之源，其失于运化，产生的异常水谷精微之气归于心，散于脉，则出现血脂异常。《素问·灵兰秘典论篇第八》中说：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”。饮食不节，恣食肥甘厚味，脾胃运化失司，内生疾病。又《素问·举痛论篇第三十九》中说：“余知百病生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下……惊则气乱，劳则气耗，思则气结”，脾胃为全身气机升降出入之枢纽，情志内伤，气机失调，亦可致病。脾失运化，各种病理产物应运而生，水谷精微生化异常，停留积聚于体内可转换成病理产物，如痰浊，瘀血等。另一方面，这些病理产物又可进一步影响脾胃运化、升降功能，加重原有病情。《灵枢·顺逆肥瘦第三十八》中说：“血浊气涩，疾泻之，则经可通也”，故临床应用中药复方制剂治疗血脂异常时可从运脾与泻浊两方面着手，使人体恢复“阴平阳秘”状态。
本研究共纳入243项专利，包含372味中药，通过药物频次分析及复杂网络分析可知治疗血脂异常的高频核心中药有：山楂、丹参、决明子等。《本草纲目》中说山楂：“化饮食，消癥瘕”，研究发现山楂中的主要成分熊果酸和金丝桃苷可明显降低胆固醇，调节血脂；《得配本草》中说决明子：“除肝热，和肝气。凡因血热……均得此而愈”，有研究表明决明子蛋白质和蒽醌苷可显著降低高脂血症大鼠的TC、TG、LDL-C；《神农本草经》中说丹参：“破症除瘕，止烦满，益气”，研究表明丹参对动脉粥样硬化的家兔，可减低血和肝中的甘油三酯及主动脉壁的胆固醇含量。通过组方规律分析可知专利中高频对药（对药：处方配伍中成对出现的药物）组合有：山楂-丹参等；高频角药(角药：3种中药的有机组合应用)有：山楂、决明子、何首乌；山楂、黄芪、丹参等；基于关联规则分析可知专利中治疗血脂异常关联度高的药物组合有：夏枯草、丹参；大黄、泽泻、何首乌；丹参、黄精、何首乌；丹参、决明子、泽泻、何首乌等。通过熵方法提取出频次低但相关性高的新方组合有：白术、甘草、柏子仁、防己；陈皮、茯苓、薏苡仁、半夏；泽泻、决明子、何首乌、枸杞子、黄精；牛膝、钩藤、夏枯草、白芍；大黄、决明子、何首乌、桑寄生、牛膝；黄芩、桑寄生、豨莶草、臭梧桐叶；荷叶、桑叶、生姜、大枣。以上药物组合虽多，但皆不离以下7法：①消食泻浊法，如山楂配丹参等；②活血化瘀泻浊法，如：丹参配山楂、黄芪等；③化痰泻浊法,如：半夏配陈皮、茯苓、薏苡仁；④利湿泻浊法，如：豨莶草、臭梧桐叶配黄芩、桑寄生，防己配白术、甘草、柏子仁等；⑤清热泻浊法：如荷叶、桑叶配生姜、大枣等。⑥补益肝肾，益先天以实后天法，如：桑寄生、何首乌配牛膝、大黄、决明子，何首乌、枸杞子、黄精配泽泻、决明子等；⑦运脾升清泻浊法：如黄芪配山楂、丹参等；配伍中亦常2法或多法联合使用，使复方作用范围更广，适应人群更多。
本研究表明，血脂异常中药复方专利是有规律可循的，提示今后研发高效血脂异常中药新药时应从以下6方面着手：①单味药应优先选择：山楂、丹参、决明子等；②对药配伍应优先选择：山楂-丹参；山楂-决明子；山楂-何首乌等；③角药配伍应优先选择：山楂、决明子、何首乌；山楂、丹参、何首乌；山楂、丹参、决明子等；④注重药物之间的配伍关系，关联度高的药物组合应优先选择：夏枯草、丹参；大黄、泽泻、何首乌；丹参、决明子、泽泻、何首乌；山楂、丹参、决明子、泽泻、何首乌等；⑤以核心治法为主体，运用核心药物，适当配伍：如消食泻浊法，核心药物为山楂，可适量配伍丹参等；⑥应用新方：白术、甘草、柏子仁、防己；陈皮、茯苓、薏苡仁、半夏；泽泻、决明子、何首乌、枸杞子、黄精；黄芩、桑寄生、豨莶草、臭梧桐叶等。提取的新方组合亦为临床治疗血脂异常常用方剂的主要药物，如防己黄芪汤、二陈汤、豨桐丸、首乌延寿丹等，具有一定的安全性及有效性；其亦为已有治疗血脂异常专利的隐性核心组合的重组，原有隐性组合药物之间配伍具有一定的高效性，所形成的新组方为原有隐性组方的合方，根据中药药物之间配伍具有相须、相使等关系，所形成的新方组合疗效亦值得期待。提示本研究下一步可结合临床专家经验，挑选出具有代表性的新方组合，对其化学成分组分进行定量性测定，筛选出有效成分高的组合，进一步优化处方，开发出治疗血脂异常的中药新药。
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