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  • 传统药性理论指导下的海洋中药复方研究思路探析六

  • 来源:世界科学技术 作者:付先军 王振国 时间:2013-08-08 09:03:00
  • 核心提示: 国家“十二五”规划明确提出:“科学规划海洋经济发展,合理开发利用海洋资源,积极发展海洋油气、海洋运输、海洋渔业、滨海旅游等产业,培育壮大海洋生物医药、海水综合利用、海洋工程装备制造等新兴产业
      国家“十二五”规划明确提出:“科学规划海洋经济发展,合理开发利用海洋资源,积极发展海洋油气、海洋运输、海洋渔业、滨海旅游等产业,培育壮大海洋生物医药、海水综合利用、海洋工程装备制造等新兴产业。”我国海洋药用资源丰富,其记载已有几千年历史。海洋中药是祖国中药宝库中的重要组成部分,其的研发和产业化是国家海洋经济的重要增长点之一,因此,开展海洋中药研究具有非常重要的意义。
        近年来,海洋药物已成为广大中医药研究者研究的热点,从海洋生物中已分离获得天然化合物约有3万多种,其中20%左右的化合物显示有生物活性,0.1%左右的化合物具有独特、新颖的结构。《中华海洋本草》收录的海洋药物613味,涉及药用生物及具有潜在药用开发价值的物种1479种,另有矿物15种,标志着海洋中药的研究已经步人了繁荣期。但目前对海洋药物的研究大多按照西方化学药品的研究思路,由于缺乏中医药理论的指导,且忽略海洋中药几千年发展过程中积累的临床用药经验和研发模式,从而导致海洋中药的研发受到限制,大量海洋药物无法应用于临床。同时海洋中药存在利用率低的问题,《中国药典》收载的海洋药材及饮片只有10余种,含有海洋中药的成方制剂只有50余种[4],3万多种海洋天然化合物中,进入新药研发的不到100种。如何加快海洋中药的研发和产业化是现阶段海洋中药研究面临的重大问题。
        一、传统药性理论指导下的海洋中药复方
        研究思路
        海洋中药复方是海洋中药应用于临床的主要形式,海洋药物通过配伍组合后,能增强临床疗效,消除或缓解毒副作用,在临床实践中发挥较好的作用。海洋中药复方配伍不但综合中医理论相关的理、法、方、药,还蕴藏着海洋中药几千年发展过程中积累的临床用药经验,挖掘这些宝贵的用药经验是海洋中药研发的第一步。
        中药药性理论是中医药理论体系中的重要组成部分,对指导中药的组方配伍和临床应用具有重要意义。中药“性一效一物质”三元理论是国家"973计划”中“基于四性的中药性一效一物质基础研究”的最新理论成果,该理论认为决定中药药性寒热的主要依据是药效,决定药效的是中药所含物质成分,中药物质成分也具有药性属性;中药q性 -效-物质 ”三元理论的提出和验证不但促进中药药性理论的发展,对于中药的临床配伍应用,尤其是对药性理论指导的“组分配伍”具有重要意义。组分配伍是中医方剂研究的新模式,这种模式从临床有效方剂出发,以病证结合为基础,以药理效应为导向,针对关键病理环节与作用途径,优化方剂中不同组分的配伍关系,强化目标效应,减少或避免不良反应,形成针对特定病证结合配伍的中药组分复方,此模式是对名优验方深度开发的主要模式。
        在传统药性理论指导下,我们提出“经验挖掘一临床验证~作用机制(靶标筛选)一组分筛选~组分配伍”海洋中药研究思路(图1),根据中药“性一效一物质”三元理论,挖掘海洋中药名优验方,筛选海洋中药有效组分,根据药性寒热配伍原则进行配比,开发疗效确切、组分清楚的新型海洋中药复方。
        二、治疗慢性支气管炎海洋中药复方一
        昆海姜辛汤概述
      慢性支气管炎是临床常见病,随着人口的老龄比,加上气候、环境等因素,发病率不断上升,目前
     
    本病缺乏快速缓解相关症状的方法,治疗耐药病原体的疗效有待提高。慢性支气管炎属中医“咳嗽”、“喘证”、“痰饮”等范畴,其急性发作期以痰热证为主,慢性迁延期以痰湿证为主,痰既是慢性支气管炎的病理产物,又是致病因素,所以对本病的治疗多以化痰逐饮为主。海洋中药大多具有消痰功效,可用于慢性支气管炎的治疗,但临床上鲜有关于海洋中药复方治疗慢性支气管炎的报道。
        昆海姜辛汤是应用数据挖掘技术,根据肺系中药复方配伍规律,结合历代医家应用海洋藻类植物中药治疗肺系疾病的经验,以其高频四味药团组合而拟定的一个海洋中药复方。主要由两味寒性的海洋中药海藻、昆布和两味热性的陆地中药干姜、细辛配伍组成,性味归经,功效主治等基本情况见表1。
        方中昆布、海藻属于海洋植物类中药,昆布性寒,有消痰利水作用,为君药;海藻为臣药,加强昆布消痰功效。干姜辛热,温中散寒、燥湿化痰以治疗痰饮喘咳;细辛辛温,祛风散寒、温肺化饮,这两味药相须为用,外散风寒,内化痰饮,共为佐使药,一方面助昆布海藻化痰,为佐助药,另一方面制约昆布海藻的寒性,又为佐制药,并能引君臣二药人肺经而治疗肺经痰饮,因此还可作为使药。方中细辛大热有小毒,研究表明细辛可能致癌,引起肾毒性,用量不宜过大,在本方中细辛用量为l g,低于《中国药典》规定的3 g,与其他两味寒性海洋中药配伍制约细辛毒性,达到以寒制温配伍的减毒效果。方中4味药配伍,寒热并用,寒温适度,不致因寒水停痰饮加重,共奏化痰利水、止咳平喘之功,既可治疗慢性支气管炎急性期的痰热,又可治疗慢性迁延期的痰湿。这4味药在古代一些治疗肺咳气喘的方中也经常配伍使用,如《备急千金要方》中治疗“咳而下利”的海藻汤,《外台秘要》中治疗“三十年咳”的海藻丸,文献报道昆海姜辛汤中组分的药理作用均有镇咳、平喘作用,可以治疗肺系疾病。
        临床研究结果发现,按慢性支气管炎的临床疗效评定标准,昆海姜辛汤可明显提高慢性支气管炎的临床总疗效,尤其对痰湿蕴肺型患者咯痰症状有明显改善作用,可以减轻慢性支气管炎急性发作的炎症,提高抗生素的临床抗菌效果,具有很好的临床安全性。
      三、基于“靶标筛选一组分筛选一组分配伍”
        思路的昆海姜辛汤研究设想
        昆海姜辛汤作用的物质基础、分子机制及配伍机制尚不明确。中药方剂大多是多组分协同作用,通过多靶标调控进行整合调节,李梢教授科研团队在系统生物学理论框架下提出“网络靶标”的研究中药方剂新思路、新方法,以疾病生物分子网络的关键调控环节为靶标,从分子层次来识别多组分的协同作用,找到协同式药物进行组合,成为“网络药理学”的重要组成部分。
        昆海姜辛汤对肺系疾病治疗的主要作用特点体现在寒温并用、化痰利水、止咳平喘,对痰湿蕴肺证型具有治疗作用。痰液的形成与气道粘液分泌物密切相关,气道粘液分泌物由水和粘蛋白(MUC-SAC)等组成,水通道蛋白(Aquaporins,AQPS)分泌异常,水/粘蛋白的比例失调导致痰液失常,与中医认为的慢性支气管炎痰湿蕴肺证型的发病机制密切相关。化痰中药方剂可以通过上调AQPS的表达而起到化痰作用,表明治疗慢性支气管炎时,昆海姜辛汤也可能是通过调控水通道蛋白信号转导网络中的一些靶标而起到化痰作用。丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase。MAPK)信号通路在水通道蛋白的调控中具有重要
     
    作用(图2) ,有报道MAPK信号通路中的p38/JNK通路为AQPS和MUCSAC共同的信号通路(见图3),p38/JNK抑制剂能同时减轻脂多糖(Lipopolysaceharide.LPS)对MUCSAC和AQPS的诱导作用,改善水/粘液比例。MAPK信号传导通路在炎症反应中也具有重要作用“,慢支模型大鼠肺泡巨噬细胞中LPS信号转导MAPK通路可能为PTK-P13K/Akt-JNK/P38或PTK—P13K-PKC-ERK。因此,昆海姜辛汤可能是通过多组分的协调作用,从而对肺部细胞分子调控网络中的多个靶标进行调控以达到化痰利水、止咳平喘功效。
        据文献报道,通过计算机辅助设计合成的p38(丝裂原蛋白激酶)抑制剂2-fluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)一1H-pyrazol-3-y1]pyridine与1一(3-tert—butyl一1-phenyl一1H-pyrazol一5-y1)一3一(2一f[3-(1一methylethyl),2,4]triazolo[4,3一alpyridine一6-y1]sulfany)benzyl)urea可以通过调控MAPK分子网络来治疗慢性阻塞性肺病。基于此,我们在前期工作中以这两种p38抑制剂作为参照化合物,采用化学相似性计算从已报道的干姜化合物中筛选了39种候选组分,通过分子对接筛选出20种打分较高的组分,其中5∈一羟基一1一(4一羟基-3-甲氧基苯基)一7一(4一羟基苯基)一3一庚酮打分最高(见图4),表明昆海姜辛汤可能通过多组分调控细胞分子网络中的多个靶点达到治疗慢性支气管炎的作用。

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