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  • 常见中药复方制剂抗肝纤维化机制研究进展

  • 来源:环球中医药 作者:李川 吕文良 时间:2013-06-08 14:55:00
  • 核心提示: 肝纤维化是肝炎病毒和其他多种致病因素持续作用下发生的肝脏病理学变化之一,是发展为肝硬化的必经阶段。抗肝盱维化治疗可以避免腹水、门脉高压、消化道出血等肝硬化失代偿期严重并发症的出现,有效改善疾病预后,具有
        肝纤维化是肝炎病毒和其他多种致病因素持续作用下发生的肝脏病理学变化之一,是发展为肝硬化的必经阶段。抗肝盱维化治疗可以避免腹水、门脉高压、消化道出血等肝硬化失代偿期严重并发症的出现,有效改善疾病预后,具有巨大的临床意义和社会价值。实践证实中药复方制剂治疗肝纤维化疗效优于西药,具有潜在临床应用优势¨。,因此近年来中药复方制剂逐渐成为治疗肝纤维化的主要药物。临床常见治疗肝纤维化的中药复方制剂有复方鳖甲软肝片、芪术颗粒、扶正化瘀胶囊等,本文着重分析它们抗肝纤维化的机制,以便更好的为临床服务。
    l复方鳖甲软肝片
        复方鳖甲软肝片是由鳖甲、红花、郁金、黄芪、人参、虫草菌丝、灵芝、栀子等组成的抗肝纤维化中成药。该药可以明显降低代偿期肝硬化患者透明质酸(HA)、IV型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏蛋白(LN)的水平;改善患者肝功能和肝实质回声;显著降低患者门静脉和脾静脉宽度、脾脏厚度。提示复方鳖甲软肝片有明显的抗纤维化作用并可使代偿性肝硬化在一定程度上逆转   。其抗肝纤维化的机制如下:
    1.1降低TGF-131表达
        转化生长因子一B1(TGF-B1)是细胞外基质(ECM)生成的主要调节因子,能够影响肝星状细胞的活化、增殖及ECM的过度生成。复方鳖甲软肝片可以通过下调TGF-B,表达,抑制胶原纤维的产生,阻止纤维化的发展,激活胶原酶的活性,加强分解纤维的能力,使已形成的纤维化加速降解吸收,从而达到逆转肝纤维化的目的  。
    1.2改变质膜蛋白质的表达
        药物作用靶中,大约有70%是质膜蛋白  。其中I型细胞支架蛋白18和Ⅱ型细胞支架蛋白8的主要作用就是保护肝实质细胞免受各种压力导致的细胞损伤,其功能缺失或者发生突变将使肝脏易受到伤害而发生肝纤维化;膜联蛋白A2(ANXA2)是一种钙离子介导的磷脂结合特性的蛋白质,其水平随着纤维化程度的发展而增高,且与肝组织损伤和肝纤维化活动呈正相关。复方鳖甲软肝片可以提高肝脏质膜组分中I型细胞支架蛋白18和Ⅱ型细胞支架蛋白8表达,从而提高肝脏细胞的耐受能力;同时可以降低ANXA2的表达量,从而有效地逆转肝纤维化进程    。
    1.3抑制RAS系统的反应
        肝脏组织中存在着独立的肾素一血管紧张素系统(RAS),而且在肝纤维化时异常激活,肝内及血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与纤维化程度呈正相关。研究发现  复方鳖甲软肝片可明显降低血浆AngⅡ水平,降低肝组织AngⅡmRNA和ATlR mR-NA的表达。提示复方鳖甲软肝片可以抑制RAS系统的反应,从而发挥抗肝纤维化的作用。
    1.4减少基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)分泌
        基质金属蛋白酶(MMPs)几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,其中活化的MMP-2定位于细胞穿透基质的突出部位,在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用。复方鳖甲软肝片能够通过减少肝内组织TIMPs的表达,进而增强MMPs的生物活性,并从基因转录水平上诱导多种MMPs的生成,达到降解过度沉积的ECM、软化肝脏之目的  。
    2芪术颗粒
        芪术颗粒主要由黄芪、莪术、丹参、北豆根等药物组成,具有益气健脾、化瘀散结、解毒祛湿之功效,用于预防和治疗肝炎后肝纤维化、早期肝硬化  。研究表明该药能降低实验大鼠血清PⅢP、IV-C含量,病理分析证实,经芪术颗粒预防后,大、中剂量组能明显降低肝纤维化形成率,保护肝脏,减轻肝纤维化程度  。其抗肝纤维化机制如下:
    2.1改善肝内瘀血状态
        研究表明芪术颗粒能明显改善高凝状态,降低D.Ⅱ聚体、AT一Ⅲ,提高红细胞变形能力,对肝纤维化时肝内瘀血状态能起到通畅血脉的功效  。这有利于肝脏营养的供给,减轻肝细胞变性,从而减轻肝纤维化程度,逆转早期肝纤维化  。
    2.2降低TGF-131的表达
        TGF.B1是体内最强且最广泛的促纤维化介质之一,其能激活肝星状细胞(HSC),促进表达ECM,是肝纤维化首要的调控因子  。研究表明经芪术颗粒干预后肝纤维化大鼠的TGF-B1的表达水平明显降低,提示芪术颗粒的抗肝纤维化作用可能是通过抑制TGF.Bl表达,从而降低星状细胞和肝细胞的胶原基因转录活性,使胶原蛋白合成减少来实研究虽然进入了分子生物学水平,但尚未有真正意义上的突破,仍然存在以下问题:(1)复方制剂含有多味中药,每味中药又含有多种成分,因此就需要进一步明确各味中药之间相互作用的机制及各自的靶点,以更好地发挥中药协同抗肝纤维化的作用;(2)部分中药在发挥抗肝纤维化作用的同时,不可避免地会对肝功能造成损害,如何避免这种损害,发挥中药的最大功效需要进一步探讨;(3)单纯的应用中药复方制剂治疗各种原因造成的肝纤维化临床效果往往不大令人满意,研究发现抗肝纤维化中药复方与祛除病因治疗并用能显著提高抗肝纤维化的治疗效果  。抗肝纤维化治疗对肝病患者意义重大,进一步运用细胞分子生物学、基因技术等手段研究复方中药制剂抗肝纤维化的机制,对指导临床应用具有重要价值。

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