步长制药稳心颗粒循证临床试验结果鼓舞人心

　编者按： 9月16日上午，步长制药“稳心颗粒循证临床试验报告会”在上海国际会议中心召开。中国中西医结合学会副会长、上海中西医结合学会会长王文健教授主持了本次报告会，中国中西医结合学会脑心同治专业委员会主任委员、步长制药创始人赵步长教授，中科院院士、复旦大学附属中山医院葛均波教授，中国医学科学院阜外心血管病医院华伟教授，以及著名心脏病及电生理学学家美国Main Line Health心脏中心严干新教授等专家作重要发言，近千名心血管医生参加了本次会议。

　　稳心颗粒开展符合ICH-GCP（国际临床试验规范）的临床研究，对于阐明更广大人群中药用药安全性、形成合理化用药指导方案、探索中药上市后安全性和有效性的临床研究和评价管理体系具有重要意义。本次临床试验的结果鼓舞人心，以确实的临床数据证明了稳心颗粒确有抗心律失常作用，使稳心颗粒成为符合国际循证医学研究标准的抗心律失常的专利中成药。笔者就此采访了部分与会院士、专家。

　　葛均波：中成药临床研究的未来方向

　　笔者：请您谈谈我国中成药在心血管病治疗领域应用的现状？　　

　　葛均波院士：我本人是西医医生，在我的概念里，我国的中医药是个宝库，但目前对中医药的应用还不是很有效。有些人试图用西医方法去解释中药，过多强调安慰剂效应，无视中医几千年来的发展；也有些人过度夸大中医药的作用，这样都不是正确的做法。

　　中医是一个强调整体的理论，而西医则不同，头痛就吃止痛片，血压高了就吃β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或者ACEI类药物，但这些药物在阻断这些通道的同时也会引发一系列的连锁反应。很多年前，临床上经常使用的反应停就是一个典型案列，这个药开始是用于孕妇止吐的，孕早期吃该药可以改善妊娠反应，缓解呕吐，但后来发现反应停会妨碍孕妇对胎儿的血供，导致大量孕妇诞下上肢畸形的“海豹胎儿”。这才发现把一个通道阻断有可能会带来其他的负效应。这是西药的特点。

　　当今，中医药要找到出路就要向现代化方向发展，并且要充分应用中药的指纹图谱，通过严格的质量控制，保证药效稳定，不能因为采用的原材料批次有所不同导致药效不一样。因此，必须严格控制药物质量，保证每批次的药效相同，这个很重要。　　

　　笔者：中西医的指导思想是完全不一样的，而我们现在是根据西方医学模式做中药的临床研究，您认为这样做有何益处？　　

　　葛均波院士：我认为这个方向是对的。举个例子：由甲医生看A组，乙医生看B组，这个不能算作随机对照。这次稳心颗粒临床试验是严格的随机对照，这是正确的。做临床试验最好还要有安慰剂对照组。另外，我觉得中药要真正走向现代化，就要把中医辨证施治的理论也结合到临床试验里去。不能所有人都是一样的剂量，这样会影响对疗效的判断。中药研究使用西医的研究设计，包括随机对照、对后果的预测，这是正确的做法。

　　　　笔者：此次试验得出的结果是阳性的，证实稳心颗粒对房早、室早都有效，这个结果是否在参与这个研究之初就有考虑？　　

　　葛均波院士：在做临床试验之前我们认为它可能会有效。但是当时我们担心一点，很多中药都是一些传承的组方，一直在临床使用，从临床上看主观症状是有效的，但做临床试验就不同，有可能发生客观症状无效的情况。我当时提醒赵步长教授慎重考虑，本来这个药的销售情况很好，万一做出的结果是阴性或是中性的，这个药就不能再销售了。作为科学家我当然会客观地评价临床试验的结果，同时作为一个负责任的医生，我觉得有必要提醒他各种可能的结果。赵步长教授表示，他对稳心颗粒很有信心，于是我们就进行了这个临床试验。步长制药展现了一个负责任的企业应有的态度。　　

　　笔者：稳心颗粒此次的基础和临床研究对将来它继续做研究和中成药的发展有什么影响？　　

　　葛均波院士：稳心颗粒开了一个好头。这次的研究还是初步的，是按照9克一包，一天三次的剂量进行的。对于这个剂量没有效果的患者加大剂量会不会有效？这点还没有去证实。另外，我们的患者一般吃药是早、中、晚各一次，而药物都有一定的半衰期，原则上讲内科用药应该按照半衰期来确定服用时间，比如说服用心律平是Q6H或Q8H，早上6点，下午2点，晚上10点这3个时间点服药，这样会更加有效。将来稳心颗粒的试验要做细，可以考虑根据这个方向做下去，而且可以考虑分不同的亚组。

　　另外，我们知道，临床试验做统计的时候，一般喝凉水也可能有30%的有效率。社会上有些游医配出的药把个别病例治好了，就拿个例夸大宣传，这是非常不科学的。所以说，稳心颗粒根据随机对照研究严格设计，这是很重要的。今后中药也应该按照这个思路去做研究。

　　华伟：稳心颗粒通过循证试验验证

　　笔者：稳心颗粒临床试验是我国第一个按照循证医学方法对中成药进行的研究，请介绍一下本试验的基本情况。　　

　　华伟教授：中药是我国的传统医学，以往的中药新药上市往往是根据经验，没有按照国际上通用的循证医学证据，所以存在很多缺陷。稳心颗粒是按照循证医学的方法来评价其有效性和安全性的中药。稳心颗粒临床试验是一个随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床研究，于2010年3月正式启动。项目顾问是阜外医院的高润霖院士和张澍教授，由我具体负责这个项目。这个项目是由步长制药和中国中医药发展基金会提供资金，数据处理由第三方——卫生部心血管病防治研究中心的生物统计部进行，CRO公司是北京国信泽鼎国际医药科技有限公司。　　

　　笔者：请问稳心颗粒的作用机制是怎样的？有没有相关的基础研究？　　

　　华伟教授：稳心颗粒的组方最早来自张仲景的古方，组方包括党参、黄精、三七、琥珀、甘松等。该药借鉴了古方“心动悸”、“脉结代”，炙甘草汤主治之旨，调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心、活血复脉、虚实兼顾，是反复筛选研制而成的临床验方。首先做了动物试验，观察它对乌头碱诱发的试验大鼠心律失常的作用，结果显示大鼠灌注稳心颗粒明显延迟了乌头碱诱发的心律失常，缩短了室性心律失常的时间。另外，还做了相应的细胞电生理研究，发现稳心颗粒的作用机制是多离子通道的。试验发现，不同浓度的甘松，对心室肌细胞钠电流有阻滞作用，剂量越大，强度越高。我们还观察到它对兔子心室肌细胞钙电流有明显的影响，对钾电流也有影响，而且也跟浓度有关。　　

　　笔者：您作为西医大夫，为何会考虑做中成药的临床试验？　　

　　华伟教授：稳心颗粒的临床研究酝酿了很长时间。一开始我们也非常犹豫，因为我们都是西医大夫，觉得中成药从评价到上市不像西医那么严格。后来翻阅了包括严干新教授所做的一些关于稳心颗粒的研究，这给了我们信心，才决定做。这也是国内第一次按严格的大规模循证医学的方法来做中药试验。今天的报告是初步的研究结果，我们保留了全部的原始数据，希望这次研究可以在国外杂志发表。　　

　　笔者：稳心颗粒临床试验的结果如何？您认为这个结果有什么意义？　　

　　华伟教授：这次试验得出的结论是，稳心颗粒能明显减少室性早搏和房性早搏的发生，有效率分别为84.79%和82.66%，并且明显改善患者心悸、胸闷、失眠、乏力等症状，且没有明显副作用和不良反应发生。这为临床使用该药物增加了充分的循证医学证据。

　　严干新：稳心颗粒治疗心律失常的作用机制

　　笔者：您是何时开始稳心颗粒的基础研究工作的？您认为稳心颗粒这样的中成药做基础研究的价值是什么？　　

　　严干新教授：我从2008年开始做稳心颗粒的研究。我们的实验室在美国有很好的声誉。作为美国FDA推荐的实验室，各个大型跨国制药公司，各种不同药物都在我们的实验室做基础研究。

　　为什么中成药做基础研究很重要呢？因为我们知道一个药的作用机制是很重要的。比如说它的安全性如何？它的离子流是怎么样的？一旦了解了它的作用机制，就可以扩展它的适应证范围。很多抗心律失常药物一开始我们并不知道它有这个作用，比如胺碘酮，一开始是用于抗心绞痛的。当发现它有抗心律失常作用以后，通过基础研究明确了它的作用机制，其应用范围就扩大了。稳心颗粒作为中成药，基础研究可以进一步分析其临床价值，并更好地指导临床。比如，我们通过实验室研究发现可能它的浓度不够，我们就建议让患者一次吃两袋，临床上有的医生也这么做了，发现效果是比一袋要好。　　

　　笔者：请您谈谈稳心颗粒对QT间期和TdP（尖端扭转型室速）的作用？　　

　　严干新教授：TdP是由于QT间期延长引起的心律失常，在基础研究中没有发现稳心颗粒有明显的影响QT间期的作用。但在临床上是不是有这方面影响？还是要观察临床试验中稳心颗粒对照组中是不是有这方面的结果，试验显示稳心颗粒确实可以抑制TdP。　　

　　笔者：抑制Ito电流作用的药物已成为新药研究的又一热点，多项研究证实稳心颗粒具有抑制Ito电流（暂时性外流电流）作用，是否意味着稳心颗粒有其他研究价值？　　

　　严干新教授：有研究发现稳心颗粒可以抑制Ito。抑制Ito电流对Brugada综合征、特发性室颤可以起到决定性的治疗作用。Brugada综合征、特发性房颤是很少见的病，虽然很少见，但却是致命的。如果在将来能够进一步证实稳心颗粒抗Ito的作用，就可以用在这些患者身上，挽救他们的生命。另外，稳心颗粒可能对房颤也有用。　　

　　笔者：您在报告中谈到稳心颗粒不具有使用依赖性，是否意味着其安全性较好？　　

　　严干新教授：稳心颗粒抑制快钠电流，如果抑制太强烈，而且具有使用依赖性就会有危险性。比如1989年关于氟卡尼的CAST试验，大家对这个试验应该都不陌生。氟卡尼对钠通道有很强的使用依赖性，患者心跳快的时候，心电图看起来非常糟糕，它会抑制心肌收缩率，造成心律失常，患者的住院率、死亡率增加，心衰更加严重。稳心颗粒虽然也抑制快钠电流，但是抑制作用不是很强，依赖性不强，所以安全性较好。

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