中国获诺贝尔医学奖第一人屠呦呦：从中医中找到治疗疟疾特效药

据诺贝尔奖官网的最新消息，瑞典斯德哥尔摩当地时间5日中午11时30分，2015年诺贝尔生理学或医学奖在当地的卡罗琳斯卡医学院揭晓。
 

奖项被分为两部分：一半授予William C. Campbell和大村智为其在治疗蛔虫引起的感染方面作出的贡献；另一半授予屠呦呦，以表彰她对疟疾治疗所做的贡献。屠呦呦成为首位获得诺奖科学类奖项的中国人。
 
屠呦呦是谁？

屠呦呦，女，1930年12月30日生，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。2011年9月，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

拉斯克奖是什么？

拉斯克奖是美国最有声望的生物医学奖，也是世界上最有声望的大奖之一，是仅次于诺贝尔生理或医学奖的大奖。屠呦呦获得的拉斯克临床医学奖是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。
 
拉斯克奖设有四个奖项：基础医学奖、临床医学奖、公共服务奖和特殊贡献奖。屠呦呦获得的是临床医学奖，获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命”。

青蒿素的科技成就
 
疟疾是种严重危害人类生命健康的世界性流行病。据世界卫生组织(WHO)报告，全世界约数10亿人口生活在疟疾流行区，每年2亿余人患疟疾，百余万人死于疟疾。因疟原虫对喹啉类药物已产生抗药性，所以，疟疾的防治重新成为世界各国医药界的研究课题。60年代以来，美、英、法、德等国花费大量人力和物力，寻找有效的新结构类型化合物，但始终没有满意的结果。我国是从1964年重新开始了对抗疟新药研究，至1967年，又组织全国7大省、市全面开展这项工作。从中草药中寻找抗疟新药一直是整个工作的主流，但是，通过对数千种中草药的初步筛选，却没有任何重要发现。
 
就在国内外都处于困境的情况下，1969年2月，屠呦呦接受了中草药抗疟研究的艰巨任务。她首先从收集整理历代医籍、本草、地方药志的单、验方入手，还走访当时中医研究院内老中医专家，搜集建院以来的有关群众来信，整理了一个从2000余方药中选编的以640种药物为主的抗疟方药集，并且在此基础上，进行实验研究，组织鼠疟筛选。然而，筛选的大量样品，均无好的苗头。不久，屠呦呦服从组织安排，到海南岛疟区实验室工作半年之久，回北京后，由于种种原因工作难以开展。1971年，抗疟队伍再次在广州召开专业会议，周恩来总理对此作了重要指示。屠呦呦也参加了这次会议，并肩负新的任务回到北京，组织力量成立课题组，投入了新的攻关研究。
 

这次，在重新考虑对一些基础比较好的药物进行复筛时，她又系统查阅有关文献，特别注意在历代用药经验中吸取药物合理提取方法的线索，以寻找突破口，东晋名医葛洪《肘后备急方》中称，有“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”可治“久疟”。她细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章。屠呦呦根据这条线索，改进了提取方法，采用乙醇冷浸法将温度控制在60℃，所得青蒿提取物对鼠疟效价有了显著提高;接着，用低沸点溶剂提取，使鼠疟效价更高，而且趋于稳定。
 
当时正是“文化大革命”的非常时期，政治冲击一切。在这样的环境下，屠呦呦等人仍不受任何干扰，日以继夜地埋头于实验室，反复进行抗疟实验研究，终于在1971年10月4日，即广州会议后的第191次实验(先后筛选方药200余种)中，获得了青蒿抗疟发掘的成功。青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%，她又把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分，并发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低，酸性部分无效而毒性大。在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后，又进行猴疟实验，取得同样满意的效果。
 
此后，她又进行了深入的药理、毒理研究，为确保用药安全她还亲自试服。在这种情况下，屠呦呦于1972年8-10 月，偕同有关医务人员携药赴海南昌江地区试用，从间日疟到恶性疟，从本地人口到外地人口，首次取得30例青蒿抗疟的成功。1973年，又在同一地方首次试用青蒿素单体，肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹。接着在全国各地的大力协助下，进一步扩大临床验证，至1978年，共治疗2099例(其中包括间日疟1511例，恶性疟588例)，全部获得临床痊愈，使青蒿素真正成为一种令人瞩目的新结构类型抗疟新药。
 
在临床证实青蒿抗疟有效的基础上，屠呦呦等人发扬连续作战的精神，从中性部分进一步分离提纯青蒿有效单体。这种新型化合物被命名为“青蒿素”，经大量化学工作、衍生物制备结合四大光谱研究，确定为倍半萜类成分。由于其结构的特殊性，后又在中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所等单位的支持协助下，用X-衍射方法最终确定了其化学结构。青蒿素为一具过氧基团的“倍半萜内酯”，该结构仅含有碳、氢、氧3种元素，从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示，青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关，为结构改造工作打下了理论基础。
 
1977年3月，首次以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》发表于《科学通报》(1977年第3期)，引起了世界各国的密切关注和高度重视。
 
青蒿素的发现和研制，是人类防治疟疾史上的一件大事，也是继喹啉类抗疟药后的一次重大突破。在1981年10月，在北京召开了由世界卫生组织等主办的国际青蒿素会议上，屠呦呦以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告，引起国内外代表们的极大兴趣。
 
疟疾化疗科学工作组主席、印度中央药物研究所所长阿纳德教授认为：这一新的发现，更重要的意义是在于发现这种化合物独特的化学结构，它将为进一步设计合成新的药物指出方向。”世界卫生组织官员在报告中也指出：“在理论上，任何一种新药物都具有新的结构和它的作用方式，这样才能延缓抗药性的产生，具有较长的生命力。显然，中国青蒿素是符合这一要求的。”会议代表一致认为，青蒿素及其衍生物是中国科学工作者的发明，它的化学结构与抗疟作用与以往已知的抗疟药作用完全不同，对各种抗药疟原虫具有高效、速效、低毒的特点，是一个很有发展前途的新药。

中国女药学家的故事
 

2011年9月，我国在生物医学领域写下新篇章，有“诺贝尔奖风向标”之誉的拉斯克奖得主名单在美国纽约诞生，一位81岁的中国女药学家赫然在列，填补了华人十年未获此奖的空白，也造就了第一位在中国独立完成研究的获奖者。以“抗疟神药”拯救千万人生命，自己却安守清贫默默耕耘，她以百折不挠的精神在中华科技史上书写下又一段传奇。

传奇的锻造者，名叫屠呦呦，中国中医科学院研究员，青蒿素研发中心主任。

寸草心，几度寒暑报春晖
 
“呦呦鹿鸣，食野之苹”，《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。作为一名药学专业学生，屠呦呦考入北大医学院时就和植物等天然药物的研发应用结下不解之缘。从1955年进入中医研究院(现为中国中医科学院)来，她几十年如一日，埋首于深爱的事业中，将一份份漂亮的成绩单回馈给党和人民。
 
屠呦呦入职时正值中医研究院初创期，条件艰苦，设备奇缺，实验室连基本通风设施都没有，经常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害，一度患上中毒性肝炎。除了在实验室内“摇瓶子”外，她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本，先后解决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题，为防治血吸虫病做出贡献;结合历代古籍和各省经验，完成《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。屠呦呦最引人瞩目的成就是发现青蒿素，作为防治疟疾的一线药物，“它每年在全世界，尤其是发展中国家，拯救了成千上万的生命，并且在与疟疾这种致命疾病的持续战斗中产生了长远的医疗福利。”拉斯克基金会如是说。
 
为什么屠呦呦可以在平凡岗位上大有作为？或许我们可以从她说过的一句话中找到答案：“一个科技工作者，是不该满足于现状的，要对党、对人民不断有新的奉献。”

传承者，古代医书淘到金
 
1971年10月4日，一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗疟实验的最后成果。随着检测结果的揭晓，整个实验室都沸腾了：该样品对疟原虫的抑制率达到了100%!
 
时间追溯到1967年5月23日，我国紧急启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目，代号为“523”。项目背后是残酷的现实：由于恶性疟原虫对氯喹为代表的老一代抗疟药产生抗药性，如何发明新药成为世界性的棘手问题。
 
临危受命，屠呦呦被任命为“523”项目中医研究院科研组长。要在设施简陋和信息渠道不畅条件下、短时间内对几千种中草药进行筛选，其难度无异于大海捞针。但这些看似难以逾越的阻碍反而激发了她的斗志：通过翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，甚至连群众来信都没放过，屠呦呦终于在2000多种方药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。可在最初的动物实验中，青蒿的效果并不出彩，屠呦呦的寻找也一度陷入僵局。
 
到底是哪个环节出了问题呢？屠呦呦再一次转向古老中国智慧，重新在经典医籍中细细翻找，突然，葛洪《肘后备急方》中的几句话牢牢抓住她的目光：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”一语惊醒梦中人，屠呦呦马上意识到问题可能出在常用的“水煎”法上，因为高温会破坏青蒿中的有效成分，她随即另辟蹊径采用低沸点溶剂进行实验。

追梦人，求索之路无止境
 
成功，在190次失败之后。1971年，屠呦呦课题组在第191次低沸点实验中发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物。1972年，该成果得到重视，研究人员从这一提取物中提炼出抗疟有效成分青蒿素。这些成就并未让屠呦呦止步，1992年，针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点，她又发明出双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。
 
青蒿，南北方都很常见的一种植物，郁郁葱葱地长在山野里，外表朴实无华，却内蕴治病救人的魔力。正是如青蒿一样的科学追梦人，大爱在左，奉献在右，随时播种，随时开花，将生命长途点缀得花香弥漫，绿意盎然，让不同地域、种族的人一起吮吸现代科技的芬芳。

>>>>>旧闻重读

青蒿素：源自中草药园的发现
Louis H. Miller 苏新专　美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所，疟疾与媒介研究室
 
“523项目”带来的希望
 
或许不可思议的是，青蒿素的故事原来始于中国“文革”和援越抗美战争时期。 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。
 
由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被“523项目”以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由地交流。
 
没有文献,没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当笔者于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。经过深入的调查研究，我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为中药研究所“523”课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表“523项目”首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。
 
从古代药方到现代药物
 
在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%~40%。
 
对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”,她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温提取后，研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。
 
可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率达100%。
 
1972年3月8日在南京召开的“523”会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队(云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等)通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L.(译者注：A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中, 云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。
 
有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名字。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关。
 
由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应考虑复方药物疗法。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。
 
获知中国人发现了青蒿素之后，Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授)也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献，Nick White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖(Canada Gairdner Award)。除了青蒿素的发现，“523项目”还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇(lumefantrine)、哌喹(piperaquine)和双喹哌(pyronaridine)等。“523项目”的成功反映了其特有的集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。
 
抗疟治疗的未来
 
基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关；它们最终诱导虫体内的氧化应激反应。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机。
 
但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商所关注。制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺，像Medicines for Malaria Venture (MMV)等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。
 
另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用于控制疟疾的。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细分析数据的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应死亡率的降低。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。
 
尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。

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